TERAPIA GENICA


Il trattamento delle patologie articolari sta evolvendo sempre di più verso l’orizzonte delle tecniche mininvasive.

L’aspetto che risulta ancora più da sviluppare nelle patologie del ginocchio, è quello della riparazione biologica di tessuti, come quelli di menischi, legamenti, tendini, che hanno una scarsa irrorazione sanguigna, e che quindi faticano a instaurare processi riparativi validi, una volta lesionati. L’applicazione, in questi tessuti, di fattori di crescita derivati dalle cellule del sangue (es: PRP) è già abbondantemente studiato, e applicato progressivamente nella quotidianità clinica.

Il grande limite dell’iniezione di queste molecole è rappresentato dalla corta vita biologica che esse hanno all’interno della struttura da riparare, per cui si rendono necessarie alte dosi e ripetute iniezioni. Un altro problema cruciale è quello rappresentato dal fare arrivare queste molecole nel sito target, e ivi concentrarsi. In questo contesto, si inserisce la terapia genica, come una delle metodiche che nel futuro ci permetterà di targetizzare specifiche strutture e popolazioni cellulari, per renderle oggetto del nostro trattamento.

Definizione: la terapia genica è una tecnica che ha l’obiettivo di influenzare l’espressione, in cellule target, di un determinato gene. Esprimere un gene significa fare produrre a una determinata cellula una determinata proteina. L’obiettivo della terapia genica nelle cellule dell’apparato muscolo-scheletrico è quello di andare a stimolare la produzione di specifiche citochine e fattori di crescita, in modo da attivare, in via indiretta, un processo di guarigione (modifico la produzione di una cellula inerte in modo che faccia segnali di richiamo per cellule che riparano).

Vettori: si utilizza un vettore virale (Adenovirus, retro-, HSV, lentivirus) o non virale (liposomi, DNA gene gun, DNA protein-complex, DNA nudo) per portare all’interno del nucleo cellulare una sequenza di DNA, che può essere sia integrata all’interno del DNA cellulare, o rimanere come episoma nel contesto del nucleo senza integrarsi nel DNA. In entrambi i casi, una trasduzione/transfection (virale/non vir) di successo comporta la produzione di un mRNA a partire dalla sequenza inserita. In generale i vettori virali funzionano molto meglio di quelli non virali, allo stato attuale della scienza. Ovviamente, tutti i geni patogenetici del virus vanno disattivati in modo che non siano resi dannosi. Allo stato attuale dell’arte, ogni vettore virale ha peculiarità che lo rendono adatto a certe situazioni e non ad altre, stante la presenza di grandi controindicazioni per ogni vettore. Sono in sviluppo virus modificati completamente modificati da un punto di vista genetico, in modo da renderli perfetti vettori virali.

Strategie di trasferimento del vettore: il vettore può essere trasferito mediante due diverse strategie all’interno del sito target:

Via diretta: attualmente la via più utilizzata, secondo due ulteriori sottostrategie: si infiltra direttamente la struttura facilmente raggiungibile; viceversa si prelevano cellule dal sito da infiltrare, si complessano in vitro col vettore, si innestano nuovamente nel sito da riparare (in vivo vs ex-vivo). L’ex-vivo ha attualmente un livello di sicurezza e di efficacia maggiore, ed è dunque quello più promettente.

Via indiretta - sistemica: iniettandolo nel circolo sanguigno. E’ di grande vantaggio quando il sito da raggiungere è difficilmente infiltrabile. Gli svantaggi sono l’alta richiesta di vettore e la scarsa capacità di raggiungere le zone non irrorate dal sangue.

Limiti: la prima preoccupazione correlata alla terapia genica è la sicurezza, in particolare se correlato a patologie come quelle ortopediche che -spesso- non sono a rischio vita, i rischi della terapia devono essere inequivocabilmente ridotti al minimo. Infatti, i vettori virali potrebbero indurre mutagenesi e dunque oncogenesi, data la disregolazione che possono indurre al patrimonio genetico cellulare.

L’evento avverso più comune resta la perdita di espressione del gene dopo alcune settimane, le cause sono ancora ignote.

Possibili applicazioni alle comuni patologie ortopediche:

Osteoartrosi: manipolazioni genetiche sono state praticate con successo in studi animali, in particolare trasferendo il recettore antagonista dell’interleuchina 1 (IRAP) nel ginocchio infiammato (nel setting di una prevenzione della infiammazione cronica che condurrebbe secondo alcune ipotesi patogenetiche a OA). Allo stesso modo, la produzione di IL-10 ha anch’essa un effetto antinfiammatori.

Difetti condrali focali: la terapia genica si pone l’obiettivo di aumentare l’espressione di fattori di crescita come BMP, FGF, TGF-ß, IGF-1, VEGF-inibitori.

Infortuni legamentosi: specie per il crociato anteriore, si pone l’obiettivo di migliorare la guarigione del graft tendineo impiantato chirurgicamente con la ricostruzione, permettendo una osteo-integrazione migliore (maggior rischio per failure attuale), con una riabilitazione più veloce. All’interfaccia osso-tendine sembra funzionare molto bene il delivery di BMP-2. Altro aspetto su cui lavorare è la ‘ligamentization’ del graft, per cui sembrerebbe molto valido lavorare sull’espressione di PDGF-ß e di TGF-ß. Questi elementi potrebbero essere utilizzati anche per la guarigione di lesioni parziali, in futuro.

Lesioni meniscali: obiettivo riparare le lesioni delle porzioni bianche e bianco-rosse, mediante via diretta o indiretta, targetizzando i fibroblasti meniscali. I primi studi su conigli hanno preso in considerazione TGF-ß1, la cui overespressione ha dimostrato potenziale guaritivo.

Attuali applicazioni cliniche e prospettive future: allo stato attuale dell’arte, il virus preferito per le applicazioni muscolo-scheletriche è AAV (adeno-associated virus) sierotipo 2 e 5, che si è dimostrato il più safe ed efficiente trasduttore. Attualmente, i costi elevatissimi e la difficoltà tecnologica di gestione dei vettori appare un limite invalicabile all’utilizzo clinico routinario di certe pratiche.

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